為什么采用益生菌是治療慢性炎癥性腸病為推選方案
復旦大學附屬華山醫院消化科 董樂，劉 懿
【摘要】炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，為一種機制尚不明確、臨床處理難度較大的消化科疾病。在對IBD的研究過程中，人們越來越注意到腸道茵群在IBD中的重要作用，大量證據表明益生菌對IBD的治療有所裨益，益生菌制劑也日益成為IBD藥物治療的重要組成部分。此文綜述了近年來益生茵治療IBD的成果，并探討了益生茵治療IBD的相關機制。
炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，目前多數觀點認為IBD是一類消化系統慢性自身免疫性疾病。傳統上歐美國家IBD的發病率較高，近年來隨著我國社會經濟水平的提高和人群飲食習慣的改變，IBD在我國的發病率亦逐年上升。目前IBD發病的確切機制仍不明確，盡管當前水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑及生物靶向治療手段(如英夫利昔單抗等)對于控制本病有一定療效，但潛在風險較大。隨著微生物學的發展，應用益生菌(probiotics)治療或輔助治療IBD已成為一個新的研究熱點。
一、IBD與腸道菌群
人體內，尤其是消化道內存在著大量的微生物群落，這些共生菌群與人體健康息息相關。消化道內最常見的細菌為雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、少量脆弱類桿菌和極少量的大腸埃希菌等。正常情況下，健康人體內的腸道菌群相對穩定，且與人體的免疫系統保持著動態平衡。已有許多研究表明，IBD患者的腸道菌群與健康人相比表現出明顯不同：如某些擬桿菌類、大腸埃希菌等異常增加，而雙歧桿菌和乳桿菌類減少，這便為使用益生菌治療或輔助治療IBD提供了理論依據。
益生菌的概念由來已久，上世紀80年代Fuller將其定義為“通過增進微生態平衡產生健康效應的非致病性活菌”，之后此定義被不斷完善及修改，現在可將其概括為：人體自身具有的，對宿主無致病性，可抵抗胃酸、膽汁及生產化加工，能定植于腸道上皮并可在腸腔內繁殖，能夠產生抗菌物質，可調節免疫反應，可對宿主的代謝活動產生影響的多種微生物。益生菌的范疇十分廣泛，目前臨床最常用的益生菌主要是雙歧桿菌、乳桿菌、糞腸球菌、某些種類的非致病性大腸埃希菌及兼性厭氧的地衣芽胞桿菌等，此外，某些非活性的酵母菌制劑亦被歸入益生菌的范疇。
二、益生菌與IBD的治療
1、克羅恩病
總體來說目前臨床研究對于益生菌治療CD得出的結論并不十分統一。Gupta等初步研究了乳桿菌GG(LGG)對兒童CD的治療作用，每日給予患者LGG 2×1010 CFU，同時予以潑尼松和免疫抑制劑(6-巰基嘌呤或硫唑嘌呤)，其中2例患者同時接受甲硝唑治療。實驗開始1周后，患者的疾病活動指數(PCDAI)顯著下降(P=0.02)，且PCDAI的改善持續至實驗結束。但此次研究樣本量較小，并非隨機對照研究，其結果還有待進一步證實。Guslandi等研究了布拉地酵母菌對CD維持緩解的作用，實驗將32例CD患者隨機分為對照組(美沙拉嗪3 g/d)和實驗組(美沙拉嗪2 g/d+布拉地酵母菌1 g/d)，6個月后對照組與實驗組復發率分別為37.5%和6.25%，其結果具有統計學意義(P=0.04)。
Chermesh等報道了30例CD患者在手術后給予合生元Synbiotic 2000(4種益生菌和4種益生元的混合制劑)或安慰劑的對照研究，2年后兩組患者在臨床表現、實驗室檢查及內鏡檢查方面并無差異。Van Gossum等對70例回盲手術后的CD患者進行了一項隨機雙盲對照研究，12周后治療組(干酪乳桿菌1010 CFU/d)與安慰劑組的復發率及內鏡評分均無統計學差異。上述實驗提示益生菌制劑對CD并無明顯治療作用，但兩組實驗均存在中途退出率較高的問題，故仍有待進一步研究。
2、漬瘍性結腸炎
目前，對于益生菌治療UC的研究較為豐富，許多研究表明益生菌在UC治療中具有令人鼓舞的作用。Kruis等比較了大腸埃希菌Nissle 1917(EcN)和美沙拉嗪在預防UC復發方面的作用：實驗選取327例患者，隨機分配到EcN組(162例)和美沙拉嗪組(165例)，實驗共歷時12個月，結果表明EcN預防UC復發的效果與美沙拉嗪相同(P=0.003)，且兩組藥物的安全性和耐受性均較好。
益生菌制劑VSI#3是近年來常用于試驗和臨床研究的藥物，VSI#3為一種凍干細菌合劑，每袋含9×1011個細菌，其中包括4株乳酸桿菌、3株雙歧桿菌和1株鏈球菌唾液嗜熱亞種。Bibiloni等選取了34例輕至中度活動期UC患者，每日予以口服VSL#3劑4袋，6周后評價患者疾病活動程度(UCDAI)，結果表明，在完成實驗的32例患者中，緩解/應答率為77%，提示VSI#3對治療輕至中度UC有效，且無明顯不良反應。Tursi總結了近年來使用VSI#3結合小劑量美沙拉嗪治療IBD的研究，提出此方法對于治療輕至中度UC具有積極意義。
但并非所有關于益生菌治療UC的研究都能顯示出積極作用，Zocco等比較了LGG與美沙拉嗪在預防UC復發方面的作用，結果表明，盡管LGG在延長疾病緩解時間上較美沙拉嗪有效(P<0.05)，但12個月后兩組的復發率并無顯著差異。
3、貯袋炎
對于內科治療無效的頑固性UC患者，完全性結腸直腸切除術伴回腸肛門吻合術是常用的外科治療手段，但術后常見并發癥為貯袋炎(pouchitis)。目前貯袋炎被認為是IBD的第三種形式。近年來，至少有兩項相關研究提示益生菌對于治療貯袋炎是有效的。
一項開放性實驗選取了67例貯袋炎患者，其中51例為接受回腸袋肛管吻合術(IPAA)后的UC患者。每日給予含嗜酸性乳桿菌(LA-5)和雙歧桿菌(Ba-12)的發酵牛奶500 ml(LA-5和Ba-12含量均為108 CFU/m1)，4周后實驗結果表明，與治療前相比，UC/IPAA組患者糞便中乳桿菌和雙歧桿菌含量顯著上升(P＜0.05)，腹痛、腹瀉程度和排便次數明顯減輕(P＜0.05)；在具有腸外表現的患者中，眼部癥狀和大關節癥狀有所改善(P值分別為0.02和0.04)；內鏡下炎癥評分的平均值由實驗前的4.5下降到3.0(P=0.0001)。提示乳桿菌和雙歧桿菌對誘導UC術后貯袋炎的緩解具有積極意義。另一項隨機雙盲對照研究觀察了VSI #3對貯袋炎維持緩解的治療效果。實驗選取經抗生素治療后誘導緩解的患者，治療組給予VSL#3(6 g/d)，與安慰劑組對照，兩個月后治療組100%維持緩解，且糞便中益生菌含量上升、真菌數量減少，而安慰劑組100%復發。表明VSI #3對維持貯袋炎緩解有效(P＜0.05)。
三、益生菌治療1BD的作用機制
關于益生菌治療IBD的機制目前尚不明確，研究表明益生菌在治療中的積極作用可能是通過多種機制的參與而產生的。
1、增強腸黏膜屏障功能及與Toll樣受體的相互作用
腸道黏膜屏障功能的損害與包括IBD在內的許多消化道疾病有關，益生菌在維護上皮細胞排列的完整性、增強黏膜屏障功能方面起著積極作用。Resta Lenert等研究表明，在體外實驗中，嗜熱鏈球菌和嗜酸乳桿菌能顯著減少腸侵襲性大腸埃希菌(EIEC)對腸上皮細胞Caco-2的黏附及入侵。
近年的研究表明，Toll樣受體(TLR)與腸道黏膜穩態及IBD的發病關系密切。益生菌調節腸道屏障功能的機制可能與TLR(特別是TLR-2及TLR-4)有關。微生物表達的脂多糖(LPS)、肽聚糖、鞭毛蛋白等是TLR的配體，TLR配體的持續刺激可使TLR介導的免疫反應活性顯著降低。例如在LPS的重復刺激下，腸道上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞內TLR4-(NF-κB)信號途徑的活性降低，從而產生抑炎作用。當然，LPS等成分普遍存在于各類微生物，包括正常菌群和致病菌，并非所有微生物都通過同樣的方式作用于TLR，在IBD的治療中，益生菌與TLR的相互作用還有待進一步研究。
2、益生菌對免疫細胞的調節作用
益生菌可以通過直接或間接方式影響多種免疫細胞的功能，起到免疫調節和控制炎癥進展的作用。這些作用尤其與調節性T細胞和樹突狀細胞(DC)的作用有關。IBD時，促炎因子(IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-a等)與抑炎因子(IL-10、TGF-β、CTLA-4、Fas、SOCS、SHP-1等)失衡導致炎癥的進展難以控制。益生菌能夠起到阻斷炎性因子的作用，如抑制NF-κβ通路以及細胞外信號調節的激酶致炎通路，減少TNF-a等的產生，從而起到減輕炎癥的作用。Madsen等報道，口服VSL#3能夠減少TNF-a和干擾素γ的分泌，從而幫助維持IL-10缺陷小鼠的腸道生理功能和上皮屏障完整性。有研究表明，小鼠腸道內提取的DC暴露于長雙歧桿菌(B.1ongum)時優先產生IL-10；而暴露于致病菌的脂多糖時卻導致IL-12的大量產生，表明了益生菌在抑制炎癥方面的積極作用。
3、益生菌與系統性免疫反應
越來越多的證據表明，口服益生菌的作用不僅體現在消化道黏膜局部免疫功能的改變，而且能夠在遠端作用點產生系統及黏膜免疫反應，包括呼吸道、皮膚、鼻腔和女性生殖道等。一項隨機雙盲對照研究表明，口服發酵乳桿菌對改善嬰幼兒遺傳性過敏性皮炎有益，且這種影響在停藥后一段時間仍然持續。還有研究表明，益生菌對細胞因子的作用使其可以在一定程度上控制過敏性疾病的炎癥反應，雖然其中的確切機制尚不明確，但卻為人們提供了一個十分重要的信息：即益生菌治療作用的發揮并非僅限于消化道內的局部黏膜，而是與全身免疫功能的調節有關。
4、益生菌的抑菌作用
在探討了益生菌與人體之間的相互作用之后，我們仍不應忽視益生菌本身所具有的抑菌作用。益生菌作為體內的固有微生物，本身即具有抑制腸道內其他微生物(包括致病菌)生長的作用，其機制包括降低腸道內pH值、分泌細菌素、抑制細菌對上皮細胞的黏附、刺激腸道防御素的產生、與致病菌競爭營養和結合位點等。這一作用或許是益生菌調節腸道菌群，從而對包括IBD在內的多種消化道疾病起到一定治療效果的最直接途徑。
四、討論與展望
綜上所述，益生菌治療IBD的作用機制并非相互獨立，而是多方面因素相結合產生的效果。IBD時，促炎因子增多、免疫系統對正常菌群過度反應以及腸道菌群種類的變化等因素共同促成了腸道內炎癥的進展和難以控制，益生菌對抑制致病菌的黏附和生長、促進抑炎因子的產生、降低系統免疫的超反應性、保護腸道上皮屏障的完整性起著重要作用。目前，雖然使用益生菌治療或輔助治療IBD在臨床工作中越來越常見，但其中仍有許多問題亟待解決，例如：對如何確定益生菌制劑的給藥劑量、間隔時間和總療程等問題尚未有統一的認識，另外，盡管絕大多數的研究表明益生菌對于人群是十分安全的，但仍有少量個案報道了益生菌與肝膿腫、菌血癥等的關系，雖然此種現象非常罕見，但其關聯性有待進一步證實，提醒人們應關注益生菌制劑的安全性。最后，傳統觀念上的益生菌概念在近年亦受到了挑戰，新的研究表明，益生菌發揮作用可能是由其DNA介導的，而并非必須攝入完整的活菌。這一現象的發現或許為將來益生菌制劑的發展提供了嶄新的視野。
轉載自【國際消化病雜志】
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