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微生物與免疫之間的關(guān)聯(lián)早有發(fā)現(xiàn)。早在2018年，就有重磅論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志，首次發(fā)現(xiàn)了免疫治療與腸道微生物之間的關(guān)系。

既然微生物可以影響免疫，我們自然也能夠通過(guò)干預(yù)微生物來(lái)協(xié)助免疫治療。實(shí)際上，在一項(xiàng)相關(guān)研究中，近半的晚期黑色素瘤患者在接受免疫治療的同時(shí)都有自行服用益生菌。

但讀過(guò)這篇論文就會(huì)發(fā)現(xiàn)，服用益生菌對(duì)治療癌癥到底是好是壞卻并沒(méi)有統(tǒng)一答案（甚至損害抗腫瘤免疫）。

那么，益生菌到底能否成為我們的抗癌好助手？如果可以，又是哪些成分在起作用呢？

今日，匹茲堡大學(xué)科學(xué)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志發(fā)文，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種超級(jí)常見(jiàn)的益生菌羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）有望成為免疫治療的“神助理”，口服羅伊氏乳桿菌可進(jìn)入腸道外的腫瘤內(nèi)，其代謝色氨酸的產(chǎn)物吲哚-3-甲醛（I3A）能夠增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能，促進(jìn)患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)。

這是首次證實(shí)， 口服益生菌可以通過(guò)轉(zhuǎn)移到腸道外的腫瘤，直接影響腫瘤中的免疫細(xì)胞，從而提高整免疫治療的效果。

論文題圖

實(shí)驗(yàn)中，研究者們共選擇了四種常見(jiàn)益生菌作為研究對(duì)象，包括長(zhǎng)雙歧桿菌（BI）、羅伊氏乳桿菌（Lr）、約氏乳桿菌（Lj）和大腸桿菌（Ec）。在給無(wú)特定病原體小鼠（SPF）移植B16黑色素瘤后，每天給小鼠灌胃益生菌，并檢查腫瘤的生長(zhǎng)。

有趣的是，長(zhǎng)雙歧桿菌、羅伊氏乳桿菌、大腸桿菌都能有效抑制黑色素瘤生長(zhǎng)，小鼠的生存得到了顯著的延長(zhǎng)。

羅伊氏乳桿菌（紅）顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)了小鼠生存

肉眼可見(jiàn)，羅伊氏乳桿菌效果實(shí)在好得出奇，所以接下來(lái)研究者們集中研究了這種菌。

很有趣，灌胃羅伊氏乳桿菌并沒(méi)有給小鼠的腸菌組成帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的影響，但它卻給小鼠的免疫環(huán)境帶來(lái)了極大的變化。

在腫瘤移植后9-11天，研究者們給小鼠進(jìn)行了三次檢查，都發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤微環(huán)境（TME）表現(xiàn)出了向抗腫瘤、免疫刺激環(huán)境的傾斜，比如產(chǎn)生IFN-γ的T細(xì)胞積極擴(kuò)增，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞產(chǎn)生的顆粒酶B顯著增加等等。

而且研究者發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌的影響有選擇性地針對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞。

多么好的菌菌啊，你就是活雷鋒嗎。

羅伊氏乳桿菌促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞功能

繼續(xù)給T細(xì)胞們做RNA測(cè)序，研究者們發(fā)現(xiàn)，灌胃羅伊氏乳桿菌使得腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞中，Tigit、Pdcd1、Lag3的表達(dá)有了顯著增加。

眼熟的老朋友們出現(xiàn)了，這些不都是免疫檢查點(diǎn)熱門(mén)選手嗎？

既然如此，就應(yīng)該把免疫治療請(qǐng)出來(lái)共同一戰(zhàn)了。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，羅伊氏乳桿菌和抗PD-1抗體聯(lián)用能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且和抗CTLA-4抗體也表現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果，說(shuō)明羅伊氏乳桿菌可能是多免疫治療“友好”的。

這種效果不僅限于B16黑色素瘤，在YUMM1.7黑色素瘤、MC38結(jié)腸癌以及MMTVPyMT乳腺癌中都能觀察到同樣的現(xiàn)象。

羅伊氏乳桿菌到底有什么魔力？

羅伊氏乳桿菌可以釋放多種免疫調(diào)節(jié)代謝物，其中就包括吲哚-3-甲醛（I3A），I3A是色氨酸的代謝物，它能夠通過(guò)芳香烴受體（AhR），刺激CD8+T細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子CREB Ser133磷酸化增加，促進(jìn)IFN-γ表達(dá)。

直接給小鼠口服I3A也能夠起到抗腫瘤效果，I3A和抗PD-1抗體聯(lián)用能夠進(jìn)一步增強(qiáng)療效。

I3A能夠增強(qiáng)抗PD-1抗體的療效

既然I3A來(lái)自色氨酸，那么直接來(lái)點(diǎn)色氨酸會(huì)不會(huì)也有效？

相對(duì)低色氨酸飲食（0.19%），高色氨酸飲食（1.19%）能夠顯著增加服用羅伊氏乳桿菌小鼠的抗腫瘤能力。而且我們可以觀察到，即使不補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌，單獨(dú)的高色氨酸飲食就能抑制黑色素瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)小鼠生存。

高色氨酸飲食（藍(lán)）和色氨酸+羅伊氏乳桿菌（粉）能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)

另外必須一說(shuō)的是，羅伊氏乳桿菌起效的位置在瘤內(nèi)。也就是說(shuō)它進(jìn)入機(jī)體后，先辛辛苦苦達(dá)到腫瘤，在瘤內(nèi)通過(guò)代謝物I3A與AhR作用，為T(mén)細(xì)胞加油打氣。

而大腸桿菌的作用與此不同，它可能通過(guò)增加AhR活性來(lái)促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。至于長(zhǎng)雙歧桿菌，它可真是個(gè)謎，它不去瘤內(nèi)、不激活A(yù)hR、不產(chǎn)生I3A，它干了啥我們還得以后再研究。

可見(jiàn)益生菌有千千萬(wàn)，誰(shuí)能干啥還得單獨(dú)看吶。

最后研究者們檢查了42名接受免疫治療的晚期黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)免疫治療起效組血清中的I3A水平顯著升高。血清I3A水平較高組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）也顯著更長(zhǎng)。

高血清I3A水平組PFS和OS顯著更長(zhǎng)

如此看來(lái)羅伊氏乳桿菌和它的代謝物I3A很有希望成為免疫治療的新助力。考慮到羅伊氏乳桿菌是應(yīng)用最廣泛的益生菌之一，或許我們很快就能在臨床上見(jiàn)到它啦。